Primeras oposiciones orientales

En 638, el emperador bizantino Heraclio, con el apoyo del patriarca Sergio I de Constantinopla, publicó Ekthesis, que definió la forma imperial del monotelismo como la oficial del cristianismo, una doctrina que afirma que Jesús tiene dos naturalezas, la humana y la divina, y una única voluntad, la divina. Antes de que Ekthesis llegara a Roma, falleció el papa Honorio I, que parecía apoyar el monotelismo. Su sucesor, Severino, condenó la doctrina de inmediato por lo que no pudo tomar el trono hasta 640, por la negativa del emperador. Su sucesor, el papa Juan IV, también rechazó completamente la doctrina. Esto condujo a un gran cisma entre Occidente y Oriente, que fue resuelto en Tercer Concilio de Constantinopla de 681.
Mientras tanto, Máximo el Confesor, un monje que desarrollaba su servicio en África, emprendió una fuerte campaña contra el monotelismo. Declaró que estaba mal condenar el uso romano de «y el Hijo». También indicó que las diferencias entre el latín y el griego eran un obstáculo para el entendimiento mutuo, ya que «ellos no pueden reproducir su idea en un idioma y en palabras que les son extrañas como pueden hacerlo en su lengua materna, tal como nosotros tampoco podemos hacerlo». En 646, convenció a los concilios africanos para que propusieran un manifiesto contra la doctrina. Envió este manifiesto a Teodoro I, quien, a su vez, escribió al patriarca Pablo II de Constantinopla explicando la naturaleza herética de la doctrina. Pablo por su parte, era un devoto monotelita, y ordenó al papa adherirse a la doctrina de la voluntad única, acusándolo de utilizar la cláusula Filioque. La respuesta papal llegó en 649 con la excomunión del patriarca, declarándolo herético por haber publicado en nombre del emperador Constante II, en 647 o 648, el edicto Tipos. En este edicto, Pablo prohibía cualquier mención de uno o dos voluntades en Cristo. El resultado del edicto fue el contrario al que proponía Pablo, ya que implicaba que ninguna de las dos doctrinas era mejor que la otra. El papa Teodoro convocó, al margen del emperador, el Concilio de Letrán de 649 que estuvo presidido su sucesor Martín I. Este concilio condenó tanto la doctrina monotelita, como Typos. El papa informó al emperador de las conclusiones del concilio exigiéndole su adhesión al mismo. Por su parte, el emperador ordenó la detención tanto del papa como de Máximo el Confesor, siendo trasladados a Constantinopla. El papa fue condenado a muerte y desterrado al Quersoneso Táurico donde falleció a causa de la tortura sufrida, por lo que es el último papa venerado como mártir. Por su parte, Máximo también fue condenado y exiliado tras cortarle la lengua y la mano derecha.